细胞因子风暴（免疫治疗引发的夺命细胞因子风暴）

细胞因子风暴(由免疫疗法引起的杀手细胞因子风暴)

细胞因子风暴，也称为细胞因子释放综合征(CRS)，是一种罕见的与免疫治疗相关的不良事件。一般在最后一个治疗周期的两周内会出现发热、血流不稳定和器官功能障碍。

虽然这种不良反应发生的概率较低，但细胞因子风暴很容易被误诊，一旦发生就有生命危险。今天和大家分享的《癌度》是一个大肠癌肝转移患者的案例，他在几次高烧和误诊的情况下，都设法活了下来。

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认知细胞因子风暴

免疫疗法包括几种常见的药物。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂用于多种实体瘤。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CART对血液肿瘤有效。这些免疫疗法会导致一些不良反应，包括几种器官特异性毒性反应，如甲状腺炎、肝炎、结肠炎和肺炎。

如果癌症患者全身免疫功能紊乱，免疫效应细胞过度激活，细胞因子大量释放，就会引起细胞因子风暴，导致毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血等症状，其中白细胞介素-6(IL-6)是关键的介质。不同的治疗药物和剂量、肿瘤负荷、患者年龄和并发症使细胞因子风暴的症状大相径庭，包括发热伴轻度流感样症状、心血管衰竭、多器官衰竭等。

细胞因子风暴在CART治疗中很常见。在急性B型淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CART临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%至100%，与治疗相关的死亡不到5%。细胞因子风暴通常发生在CART给药的1-14天内。

IL-6的检测有时不方便，有时用C反应蛋白(CRP)代替生物标志物。一般在CART治疗过程中会连续检测C反应蛋白。如果C-反应蛋白水平上升，则表明可能有一场初步的细胞因子风暴。一旦怀疑是细胞因子风暴，会根据其严重程度进行治疗，如退烧药、静脉输液等。严重的细胞因子风暴需要使用类固醇和抗IL-6单克隆抗体Tochizumab，患者需要在重症监护室监护。

图一。免疫疗法如PD-1抑制剂诱导的PD-1细胞因子风暴

细胞因子风暴很少发生在PD-1和CTLA-4免疫治疗中。目前已报告的病例如上图所示，对应的临床表现和治疗流程各不相同。大部分在最后一次免疫治疗后两周内出现。感染发热为主要症状，伴有皮疹、血细胞计数异常、肝肾功能异常等。类固醇是主要的治疗药物，所以如果有肝功能障碍，将使用霉酚酸酯。

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癌症疫苗CV301、PD-1和

手术后细胞因子风暴

一名72岁男性大肠癌患者曾患膀胱癌，经尿道膀胱切除术和卡介苗治疗6个月后好转。两年后，患者再次被确诊为结直肠癌。肿瘤病灶位于乙状结肠，肝脏有三个转移灶，最大的约3厘米。患者的体能评分良好。他参加了一项临床试验，在手术前使用了癌症疫苗CV301、PD-1药物Nivolumab和FOLFOX进行化疗。经过4个月的治疗，也就是最后一个治疗方案完成6周后，患者接受了手术治疗，所有可见的肿瘤病灶均被切除。

术后两天，患者出现38.61摄氏度发热，急性肾损伤，肌酐达到2.8mg/dl(基线为0.9mg/dl)。患者出现意识不清和呼吸衰竭，因此进行了插管以保持呼吸。然后病人出现低血压，医生给了升压药。最初怀疑是败血症，患者接受了抗生素治疗。腹部影像检查显示疑似脓肿和经皮引流，但血液和肝脏样本的细菌检查均为阴性。

术后第8天，患者症状终于稳定，停用升压药，拔管。虽然外周血真菌培养阴性，但通过PCR检测到了念珠菌的DNA。感染性疾病科医生认为血培养真菌阴性不太可能发生肝败血症，但PCR检测阳性，于是患者开始使用米卡芬净。

术后第9天，患者反复发热、呼吸困难、低血压。于是重新插管，又用了刚停的升压药。这时发现C反应蛋白(CRP)很高，达到29mg/dl(正常范围小于0.7mg/dl)。因此，假设患者感染性休克，使用激素氢化可的松进行支持治疗，每6小时50毫克。使用激素后，患者体温下降，血压平稳，停用升压药，呼吸改善。类固醇激素停药一周后，患者出院完成抗真菌治疗疗程。

病人出院后的第一天，也就是手术后的第21天，因为急诊再次入院。发热至38.5度时，肌酐升高，意识模糊，发展为急性缺氧性呼吸衰竭和休克。患者再次插管并使用了升压药。然后进行脊柱穿刺、血和脑脊液细菌培养。这次PCR没有在血液中发现细菌或真菌DNA。患者每天服用地塞米松4 mg，临床症状很快恢复正常。患者出院，回到康复机构。

术后第41天，患者第三次入院。他发高烧39.38度。出现急性肾损伤、意识不清和胸腔积液。因为缺氧低血压，再次插管，用了升压药。c反应蛋白达到6.9 mg /dl。除抗生素外，患者每6小时使用50毫克氢化可的松。发热症状很快消退，患者接受氢化可的松治疗10天，住院期间逐渐减轻，胸腔积液引流。外周血、尿液和气管抽吸物培养不出细菌或真菌，但PCR检测光滑念珠菌阳性，故再次使用米卡芬净。患者出院后将长期接受抗真菌治疗。

三天后，也就是手术后的第60天，患者因意识模糊、发热、胸腔积液、呼吸衰竭等到了另一家医院。心包积液和胸腔积液培养和PCR均未检出真菌感染，C反应蛋白(CRP)为10.5mg，故再次进行激素治疗，剂量为每8小时100mg。患者使用激素后临床症状改善，10天后出院。出院后，他每天服用20毫克强的松，逐渐减少剂量。逐渐减激素2个月内，之前没有异常情况。

图二。几次住院病人的体温和治疗。

怀疑是免疫治疗诱发的细胞因子风暴，PD-1药物Nivolumab永久停用，患者仅使用FOLFOX化疗和肿瘤疫苗CV301完成辅助治疗。

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风暴过去了，我们学到了什么？

这种情况下，患者的病情非常惊险，反复高热，呼吸困难，意识不清，反复往返住院。但从来没有人认为是细胞因子风暴引起的，一直用细菌或真菌感染治疗。这导致这个病人反复插管和折腾。72岁，九死一生。事实上，如果患者的病情与细胞因子风暴有关较早，只需逐渐减少口服激素的使用。

为了避免患者在类似情况下被误诊，我们将对相关知识点进行总结。

细胞因子风暴(Cytokine storm)又称细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)，是一种不常见的免疫治疗不良反应，由全身性免疫紊乱、免疫效应细胞过度活化和细胞因子释放引起。

免疫诱导的细胞因子风暴通常发生在最后一个治疗周期的两周内。主要症状为发热、血流动力学不稳定和器官功能障碍。如果肝功能严重受损，治疗方法包括静脉输注皮质类固醇和霉酚酸酯。

免疫治疗引起的细胞因子风暴类似于术后常见的脓毒症和炎症感染，需要明确诊断才能进行适当治疗。

手术可能诱发相关的炎症状态。最近术前免疫治疗的病例越来越多，临床医生需要考虑免疫治疗后手术会诱发细胞因子风暴的可能性。

癌症的治疗是一把双刃剑，既能消灭癌细胞，也能给患者带来很多不良反应。我们希望每个患者都能远离细胞因子风暴这样的小概率不良事件。

参考文献:Aaron T Ciner等，新辅助药物nivolumab后的海洛因延迟释放综合征:病例报告和文献综述，免疫学。2021年7月21日。

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